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宿主对结核分枝杆菌感染的抗性需要CD153的表达澳门皇家赌场网址:

原标题:宿主对结核分枝杆菌感染的抗性需要CD153的表达

原标题:追踪带有广泛中和抗体反应印记的HIV - 1菌株

结核分枝杆菌感染( Mtb )是单一感染因子导致的主要死亡原因,也是全球所有人类死亡的十大原因之一。CD4 T细胞对于抵抗Mtb感染至关重要,数十年来一直认为IFNγ的产生是CD4 T细胞介导的保护2,3的主要机制。然而,如果nγ反应与宿主保护无关,几份报告显示,另外的抗结核CD4 T细胞效应子功能仍未说明4、5、6、7、8。这里我们显示肿瘤坏死因子( TNF )超家族分子CD153 (由基因tnfs F8编码)是控制CD4 T细胞肺部Mtb感染所必需的。在Mtb感染的小鼠中,CD153在肺组织实质中的Mtb特异性T辅助蛋白1 ( TH1 )细胞上表达最高,但其诱导不需要TH1细胞极化。CD153缺陷小鼠产生高肺细菌负荷,并早期死于Mtb感染。用tnff8 /或Ifng / CD4 T细胞单独重建T细胞缺陷宿主不能挽救小鼠的早期死亡,但是用tnff8 /和Ifng / CD4 T细胞的混合物重建提供了与野生型T细胞相似的保护。在感染Mtb的非人灵长类动物中,气道中Ag特异性CD4 T细胞的CD153表达比血液高得多,Mtb特异性CD153表达CD4 T细胞的频率与肉芽肿中的细菌载量成反比。在Mtb感染的人中,CD153定义了一个高度多功能的Mtb特异性CD4 T细胞的子集,与活动性肺结核相比,在具有受控潜伏Mtb感染的个体中,该子集更丰富。在所有三个物种中,Mtb特异性CD8 T细胞在肽刺激后没有上调CD153。因此,CD153是宿主抵抗肺Mtb感染的主要免疫介质,CD4 T细胞是这种分子的重要来源之一。

了解广泛中和抗体( bNAb

澳门皇家赌场网址,出版商注释:斯普林格自然对已出版地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

)进化的决定因素,对于开发基于bNAb的HIV疫苗1至关重要。尽管出现了关于促进天然HIV

谁。《2016年全球结核病报告》。http://www.who.int/tb/publications/global_report/gtbr2016_executive_summary.pdf (世界卫生组织,日内瓦,2016年)。

1感染中bNAb进化的辅因子的信息,其中bNAb的诱导真的很少见2,但是缺乏关于感染病毒株对确定HIV

1抗体应答的广度和特异性的影响的信息。这里我们分析病毒抗原在形成人类抗体反应中的影响。我们称病毒株在不同宿主间诱导相似抗体反应的能力为其抗体印迹能力,从进化生物学的角度来看,这相当于抗体反应的病毒遗传力。对303对HIV

  • 1传播对(携带高度相关的HIV - 1菌株并被认为是直接传播伙伴或HIV - 1传播链成员的个体)的队列中HIV -

    1结合和中和抗体应答的53个测量参数的分析显示,感染病毒对bNAb应答结果的影响程度中等但非常显著。我们介绍了bNAb印迹病毒的概念,并在我们队列的系统筛选中提供了这种病毒存在的证据。bNAb印迹能力可以很大,如具有高度相似的HIV

    1抗体应答和强bNAb活性的传播对所示。因此,鉴定具有bNAb印迹能力的病毒及其特征可能为开发铅免疫原提供了潜力。

本文报告的抗体应答和患者数据在补充数据1、2中完全列表。图2c中报告的T282–R282环境一致性和环境克隆的序列数据保存在GenBank中。接入码在扩展数据图6b中列出,图2c中提到的患者T282和R282的Illumina全HIV测序数据和扩展数据图6的原始测序文件已经上传到https://zenodo.org/ ( https : / / doi . org / 10 . 5281 / zenodo . 1324259 )。606个研究案例的pol序列数据可应要求从相应作者和/或SHCS科学委员会( http://www.shcs.ch/contact )获得。

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下载参考资料

这项研究得到了瑞士国家科学基金会( SNF )的资助;314730 _ 152663和314730 _ 172790到美国东部时间;324730 b _ 179571至惠普;pz00p 3 - 142411和bssg 10 _ 155851至r . k ),苏黎世大学的临床优先研究项目(病毒性传染病:苏黎世原发性HIV感染研究至HF . g .和a . t . ),伊冯-雅各布基金会(至HF . g . ),瑞士疫苗研究所(至a . t . h . g .和r . k . ),以及系统x . ch grantix (至a . t . )。这项研究是在瑞士HIV队列研究的框架内共同资助的,得到了瑞士国家自然基金会( 33c s30 _ 148522至HF . g . )、小型嵌套式SHCS项目744 (至a . )和SHCS研究基金会的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或准备手稿方面没有任何作用。瑞士5所大学医院、2所州医院、15所附属医院和36名私人医生( inhttp : / / www . SHCS . ch / 180 -保健提供者)收集了SHCS数据。我们感谢参加ZPHI和SHCS的患者及其医生和研究护士为患者提供的护理,并感谢Perraudin和Minichiello的行政协助。

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大自然感谢p . Lemey、j . hobaugh和其他匿名评论者对这项工作的同行评议所做的贡献。

我在真理教的日子2与会者名单及其所属组织见论文末尾

这些作者同样作出了贡献:罗杰·库约斯、彼得·鲁塞德、克劳斯·卡迪尔卡

这些作者共同监督这项工作:罗杰·库约斯、胡尔德里奇·根塔尔、亚历山德拉·特拉科拉

目前地址:美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院NIAID疫苗研究中心免疫技术科

a、b、研究的主要目的。a、确定HIV -

库珀等。干扰素γ基因破坏小鼠播散性肺结核。医学178,2243 - 2247 ( 1993 )。

1株/免疫原的结合和中和抗体印迹能力(即确定这些应答的遗传力)。示意图描述了传输的可能结果。受体可以具有与发送者相同或不同类型的抗体应答。b、建立鉴定bNAb印迹HIV

1株的方法。该示意图描述了如果发射机具有bNAb响应,传输的可能结果。接受者也可能产生或不产生bNAb响应。c、研究工作流程。d、对传播对的搜索是从瑞士4.5K筛查4中的4281名患者开始的,这些患者有HIV

  • 1抗体结合数据。e、所识别的303个传输对的遗传( pol )距离直方图。f,按感染对队列中n = 606名患者的未治疗感染持续时间分层的到传播伙伴的遗传( pol )距离。与瑞士4.5K筛查一样,患者按感染长度分为1 - 3年( n = 138 )、3 - 5年( n = 252 )和5年以上( n = 216 )。显示中间线(中线),每个盒子跨越IQR,每个晶须从盒子延伸到最大极限值不超过1.5×IQR。更多极值显示为点。

a、对所有606个发送者和接受者血浆样品的多枝14病毒板的中和活性。20 %、50 %和80 %的水平虚线和括号显示用于分配分数的阈值。根据这些数据,每个血浆-病毒组合得到0

  • 3分。血浆样品的中和分数是针对平板病毒的14个单独分数的总和( 0–42 )。各个数据点显示为抖动的圆圈。b、c、中和宽度分布( b;p = 0.69 )和中和分数( c;P = 0.40 ),在n = 303个发送者和接收者中( P值:双尾Wilcoxon符号秩检验)。显示中间线(中线),每个框跨越IQR,晶须延伸到百分之十和百分之九十。各个数据点显示为抖动的圆圈。d、所有303个传输对的接收者和发送者的中和分数的散点图( Spearman;ρ= 0.139,P = 0.015 )。具有指示值的对的数量由点大小表示。e、确定HIV - 1抗体印迹能力的策略。对于14种中和反应性和39种结合反应性中的每一种,比较发送者和接受者之间的反应性相似性( Spearman相关性),以测试发送伙伴是否共享相似的抗体应答。

a、中和抗体结合反应的Spearman相关性(如图1a所示)成对分布,其中在n = 303对( 1000次重新分配)中的每一对中随机分配了发送者和接受者的角色。每一个小提琴情节都是用一个正常的内核来平滑的,它的宽度代表了某种斯皮尔曼相关性的可能性。灰色匕首对应于在本研究中使用的发射器和接收器的实际分配中检索到的相似性。在所有调查参数中,发送者和接收者的实际分配和混合分配之间没有统计学显著性差异(双面PSpearman > 0.05 )。b、用感染病毒解释的反应变异比例,用混合效应Tobit回归模型(黑圈)和线性混合效应模型(横杠)确定。线性混合效应模型的标准误差(黑色误差条;显示了通过截取一次分析获得的结果)。在每行中,针对指示的辅因子集调整模型,并且仅包括具有完整信息的传输对(每行显示的对的数量)。c,感染病毒所解释的反应变异比例,使用混合效应Tobit回归模型,对全部303对副因子缺失的副因子基于其他副因子进行估算。小提琴的每一个情节都是100个独立插补的结果,使用一个正常的内核进行平滑处理,其宽度代表了某种可变性的可能性。显示了中间线(线)。

研究、设计和分析数据。胡、韩、韩、法、南、西、南、南、北、南、南、南、南、南、南、南、南、北、南、南、南、北、南进行了实验和数据分析。英国医学博士、美国医学博士、英国医学博士、英国医学博士、英国医学博士、英国医学博士、英国医学博士、英国医学博士、英国医学博士、英国医学博士、英国医学博士以及瑞士HIV队列研究的成员构想并管理SHCS和ZPHI队列,收集并提供患者样本和临床数据。这份手稿是由英国皇家学会、英国皇家学会、英国皇家学会和英国皇家学会撰写的,所有共同作者都对此发表了评论。

苏黎世大学提交了一份欧洲专利申请( EP 18184854.0 ),其中包括T282和R282患者的完整包膜序列或其组分,用作bNAb诱导免疫原,其中rd

  • k、p - r、h - f - g和a - t被列为发明人。所有其他作者都没有宣布任何利益冲突。

a–d,为了排除感染病毒亚型的影响,作为对图1a、B的敏感性分析,对B亚型感染的传播对的子集( n = 254 )测试中和( a、B )和抗体结合( c、d )反应的相似性。a,c,Spearman对每种假病毒或抗原的中和抗体结合反应的相关性。显著相关(双侧PSpearman < 0.05 )为有色。b,d,观察到的传播对中抗体应答的平均Spearman相关性( n = 303 )与两种替代方案比较: ( 1 )将受体完全随机重新分配到传播者,以及( 2 )将受体随机重新分配到具有相同人口统计学特征(亚型、种族和未治疗感染长度)的传播者。单侧P值是通过与1000次改派进行比较得出的。每个小提琴图都使用一个正常的内核进行平滑,其宽度表示在相应的替代场景中某个平均相关性的可能性。中间显示(白点),每个盒子跨越IQR,每个晶须从盒子延伸到最大极限值不超过1.5×IQR。

a、比较6种bNAbs ( 4种针对CD4结合位点,2种针对V3聚糖)和精英中和对血浆中野生型和突变型病毒中和活性的变化。突变半最大抑制浓度( IC50 )值增加> 10倍,突变半最大中和滴度( NT50 )值减少> 2倍,呈现有色。b,c,在n = 303个传递对中,传递对特征与抗体应答的可传递性的关联。抗体应答的可转移性根据相对宽松的标准(强度阈值= 4和相似性阈值= 0.4 )和严格的标准(强度阈值= 5和相似性阈值= 0.5 )确定。b、通过单变量logistic回归检验连续变量(传播对中的平均log10 HIV - 1 RNA,这些log10 RNA值的差异,以及对中的遗传距离)的影响。c、用双尾Fisher精确检验的分类变量(急性感染、长病毒进化、感染亚型、种族和传播方式)的影响。矩形的面积对应于具有相应特性的对的数量。男男性行为者;异性传播;静脉注射毒品使用者。

HIV - 1株具有诱导bNAb活性的能力,可以通过测量每对抗体反应的相似性和强度来鉴定。显示了该方法的我在真理教的日子2逐步描述。详见方法“具有bNAb印迹能力的HIV

  • 1株追踪系统策略”。

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0517-0 返回搜狐,查看更多

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